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转:本泽传奇:我要一直走在最前沿, 直到头发斑白、慢慢老去

2017年的诺贝尔生理学或医学奖授予了三位从事生物钟研究的科学家:杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什,以及迈克尔·杨。在几乎所有关于这次获奖成果的介绍中,都绕不开另一位已经去世的科学家的名字——西摩·本泽(Seymour Benzer)

 

本泽和他的学生们不仅最早发现了生物钟基因,而且证明了动物的许多其他行为也是由基因决定,从而开创了神经遗传学(Neurogenetics)。除此之外,他在半导体行业和分子生物学早期发展过程中,也做出了改变世界级的贡献。他培养的徒子徒孙中诞生了许多著名科学家,其中不乏诺奖得主和各国院士。

 

然而,本泽这个名字在中文世界里的知名度却极低——这或许是因为他本人终生无缘诺奖。这不得不说是一种遗憾。一方面,在如今看来,本泽的多项工作都完全配得上诺奖,没能在本泽有生之年给他颁奖更像是诺贝尔奖项本身的遗憾(见《知识分子》文章:有趣的事情总是发生在有趣的人们身上:两个诺奖得主的故事。 另一方面,本泽为中国的神经生物学发展带来的贡献也非常大,许多著名华人神经科学家都是他的学生或是他学生的学生。

 

本泽培养的华人学者及他们任教的大学(不完全) 来源:作者通过NeuroTree上的公开信息整理,部分名字为音译

 

一台显微镜

 

本泽出生于一战结束后的1921年。他的父母是波兰裔犹太移民,在纽约从事纺织业,从没有上过大学,对科学也没有特殊兴趣。他们大概猜不到,家里这个唯一的男孩,日后竟然会成为一位大科学家。

 

和纽约许多普通人家的孩子一样,本泽小时候就读于布鲁克林的公立学校。不过他很早就显示出了对科学异乎寻常的热爱。他被父母带着去犹太教堂时,常常一个人闷头看物理书。13岁时,在本泽的受戒仪式(Bar Mitzvah)上,他得到了一件影响了人生的重要礼物:一台显微镜。

 

“它为我打开了新世界的大门”,本泽后来在加州理工学院回忆起这件礼物时说到。他在家里地下室搭建起自己的小实验室,抓来各种青蛙、蝇类解剖,并放到显微镜下观察。

 

本泽的童年偶像是小说人物阿罗史密斯(Arrowsmith)。阿罗史密斯也出身普通家庭,但是通过自己的努力成为了一位优秀的生物学家(在流行文化中,拥有这样正面形象的生物学家并不多见)。小说中,阿罗史密斯的最重要的成就是发现了一种可以杀死致病细菌的噬菌体病毒。小本泽大概没有想到,噬菌体和果蝇,这两种他童年就熟悉的物种日后会成为他穷尽一生研究的对象。

 

二十年代的小说《阿罗史密斯》,讲述了一位理想主义的医学科学家。本书荣获1926年的普利策奖,但作者辛克莱·刘易斯却拒绝领奖。刘易斯后于1930年获得诺贝尔文学奖。

图片来源:豆瓣

 

17岁那年,他拿着校董奖学金进入了布鲁克林学院,成为了全家第一个进入大学的人。在那里,他遇到了日后相濡以沫数十年的妻子多蒂,并在1942年毕业后成婚。当婚礼进行到最后、亲友们还在翩翩起舞时,新婚的本泽夫妇却匆匆离场,去赶一趟前往印第安纳州的火车——本泽即将在普渡大学攻读物理学博士,“这就算是我们的蜜月了”。在那里,本泽做出了他的第一项影响世界的成果。

 

撬动电子工业革命的锗晶体


1942年是美国加入二战后的第一年。那时的整个美国科学界都已经被动员起来为这场战争服务。在普渡大学,本泽跟随拉克-霍洛维茨教授(Karl Lark-Horovitz)进行半导体的研究,他们的战时任务是找到更好的用于雷达和无线电接收器的半导体晶体。

 

整流器是一种允许电流单向流过的半导体元件,人们熟知的二极管就是一种最简单的整流器。在40年代,用作整流器的半导体晶体存在的常见问题是反向击穿造成的“烧毁(burnout)”:当突然的反向强电场施加在整流器上时,大量快速运动的自由电荷会冲击晶格释放更多电荷、造成“雪崩击穿”并烧毁整个晶体。那时,脆弱的半导体晶体成为限制整个领域发展的一大瓶颈。

 

为了解决这个问题,本泽尝试了一种当时还并不常用于制作半导体的锗晶体。一开始他的运气还不错,在他最早测试的几种锗晶体里就有一种可以耐受10伏的逆向电压,但当他试图提升这一数字时,却久久没有突破——10伏的记录维持了一年之久。1943年夏天,普渡的同事们找到了制备高纯度锗晶体的方法,他随即开始尝试在里面混入不同的元素,并很快势如破竹——耐受逆向电压的最高记录很快变为25伏、短短1个月后变为35伏。他随后发现,如果在真空而非空气中测试,混有了少量锡的锗晶体竟可以承受高达100伏的逆向电压。



混有杂质的锗晶体可以作为半导体材料。 图片来源:hi-led.com

 

1943年末,本泽和拉克-霍洛维茨教授再一次会议上报告了这种“高逆电压”锗整流器后,很快引起领域内的震动,普渡大学也因此迅速跻身为当时美国半导体研究的中心。 未来的“硅谷之父”、当时的贝尔实验室科学家肖克莱(William Shockley,见《知识分子》文章“核心技术何来?硅谷奠基人之一肖克莱的创新实践”)不仅亲自来到拉克-霍洛维茨实验室访问,了解锗基半导体晶体的生产技术,而且还时常找人打探本泽和拉克-霍洛维茨的新进展 。

 

与此同时,贝尔实验室很快实现了锗基半导体晶体的量产。基于本泽的锗晶体,贝尔实验室的肖克莱、巴丁和布拉顿得以在1947年12月研制出世界上第一个晶体管——一种点接触型的锗晶体管。晶体管的发明成为引爆电子工业革命的导火索,这项技术也被认为是二十世纪最伟大的发明之一。

 

同样在1947年,本泽从普渡大学获得博士学位。这位26岁的博士当时已经拥有了六项半导体晶体相关的专利,并被许多著名大学邀请前往任教。

 

晶体管的三位发明人。从左至右:巴丁、肖克莱和布拉顿。图片来源:pbs.org

 

九年后,贝尔实验室的三位科学家因为他们发明晶体管的工作获得诺奖。本泽也受邀参加了贝尔实验室的庆祝活动。贝尔实验室的同行们对他说:“你当年应该继续做下去的!”不过这时的本泽已经顾不上后悔错过机会,他的研究兴趣已经转向了生物学。

 

基因的本质是什么?

 

几乎在本泽取得锗晶体突破的同时,远在大西洋另一侧的奥地利物理学家薛定谔,在都柏林三一学院做了一场关于生命活动本质的讲座,并根据讲座内容出版了一本小册子《生命是什么》。这本小册子很快流传开来,让许多物理学家发现了“真正重要的问题”,并投身于紧接着发生的分子生物学革命。

 

影响了包括克里克、沃森、威尔金斯、本泽等一代分子生物学奠基人的《生命是什么》 图片来源:维基百科

 

这本小册子也让本泽重新燃起了童年时对生物学的兴趣。在这本书中,薛定谔反复引用了美国生物物理学、噬菌体研究者马克斯·德尔布吕克(Max Delbrück)关于生命活动的物理基础的观点。巧的是,本泽的童年偶像阿罗史密斯在小说中的导师名字也叫马克斯,而德尔布吕克所做的研究使用的模式生物噬菌体病毒也恰巧是阿罗史密斯的研究对象。这让本泽觉得,这位马克斯·德尔布吕克就是自己命中注定的导师。

 

尽管本泽在毕业时收到了多所著名大学的教职邀请,但是他的博士导师、普渡大学物理系系主任拉克-霍洛维茨却成功让他留在了普渡。拉克-霍洛维茨给本泽开出了他难以拒绝的条件:全力支持他转行做分子生物学。于是,毕业成为普渡大学物理系的助理教授后的第二年,本泽就在“开小差”外出学习生物学。他通过鲁里亚(Salvador Luria)的介绍,辗转来到德尔布吕克位于科考夫楼(Kerckhoff Laboratories)一楼的大名鼎鼎的噬菌体实验室,成为一名博士后。两年后,他又前往巴斯德研究院和冷泉港实验室,在两地分别进行了一年的访问。在这些地方,他得到了那个时代最好的噬菌体遗传学训练,而德尔布吕克也成为了本泽终生的导师和朋友。同时,本泽还结识了沃森(James Watson)、克里克(Francis Crick)、布伦纳(Sydney Brenner)等分子生物学的先驱。根据沃森回忆,本泽是在DNA双螺旋结构被提出前最早认识到DNA可能在遗传学中扮演重要角色的几位科学家之一。1952年,在四年的游历后,本泽终于回到了他任教的普渡——如果他再不回来,普渡的行政领导已经磨刀霍霍打算把他炒了。

 

1950年,正在加州理工学院做博士后的本泽参加了德尔布吕克在此地召集的一次(噬菌体)病毒会议。与会者还有多位著名历史人物,包括获得了诺奖的沃森(1962)、鲁里亚(1969)、德尔布吕克(1969)、杜尔贝科(1975),以及发现了流感病毒的休普、发现了质粒的沃尔曼、解释了限制性内切现象的魏格尔等人。图片来源:Caltech Archives

 

这段时间,一直萦绕在本泽脑子里的一个问题是:“基因到底是什么?”  在由摩尔根开创的现代遗传学中,基因指的是染色体上的可突变、可遗传的“功能单元”。但是当时的遗传学家们并不清楚:基因是一种不可分割的颗粒,还是存在更精细的可重组的结构?与之相关的一个问题是,基因的物理本质是颗粒状的蛋白质,还是线性的DNA?由于之前的遗传学手段无法回答这些问题,以“DNA是遗传物质”为核心的现代分子生物学一直没法得到遗传学家们的认可。因此据克里克回忆,1953年DNA双螺旋模型提出后的几年间,他和沃森依然时而会为这件事寝食难安。

 

本泽在自己的噬菌体研究中,用到了一类带有rII基因突变的噬菌体突变体。这种突变会使得噬菌体在铺满B品系大肠杆菌的培养板上形成比野生型(即“正常”)噬菌体大许多的噬菌斑。一次,在准备噬菌体教学实验时,本泽使用了这种突变体侵染了几盘“K品系”的大肠杆菌。然而,细菌培养板上并没有形成任何大的噬菌斑。他以为是自己忘了在那盘细菌上施加噬菌体,于是暗暗骂了一句自己“笨蛋(Dummkopf)!”,便无奈地重新做了一次实验。没有想到,再次施加了具有这种rII突变的噬菌体后,他又看到了一模一样的现象——培养板上还是一个大噬菌斑也没出现。郁闷的他突然灵光乍现:这种带有rII突变的噬菌体因为某种缺陷,无法侵染K品系大肠杆菌!

 

左图:rII突变的噬菌体在感染B品系大肠杆菌后会产生比正常更大的噬菌斑。右图:rII突变的噬菌体无法侵染K品系大肠杆菌。两图中少量的小噬菌斑均是由混在样品中的野生型噬菌体造成。 图片来源:Biocyclopedia.com

 

本泽瞬间意识到,rII基因就是他梦寐以求的揭示基因精细结构的武器!如果rII基因不是一个颗粒、而是一段拥有内部结构的共线性的序列(现在我们都清楚,这种“共线性序列”就是一段DNA序列),那么产生相同表型的rII突变体很可能是由这段共线性序列中两个不同位点上的突变所导致的。那么,只要我们将两株rII突变体进行杂交,它们的子代中可能就有少数“幸运儿”会通过基因重组、获得一份完全没有突变的rII基因只需要数出“幸运儿”的数量,就可以算出这两株突变体的重组率、从而知道它们所对应的两个突变位点在噬菌体染色体上的距离有多远(遗传学上称为“图距”)。使用噬菌体系统的强大之处在于,在一个培养板上就可以测试数十亿个杂交产生的子代病毒中有多少发生了重组,从而极其精确地计算出的两个突变位点的图距(对应的物理尺度上的理论分辨率甚至小于单个原子直径)

 

本泽揭示rII基因内部精细结构的实验示意图。两株不同的rII突变体杂交后会产生完好的rII基因,证明了基因确实存在精细结构。这里所用的B品系大肠杆菌最早是由德尔布吕克和鲁里亚发现并引进到噬菌体实验中的。 图片来源:Pearson Education. iGenetics by Peter Russel

 

本泽实验后发现,两株不同的rII突变体杂交后果然会产生拥有完好rII基因的子代,这证明了基因确实存在精细结构。使用相同的遗传分析方法,本泽在接下来十年里证明了rII基因是由大约1000个“重组单元”组成、而每个“重组单元”的长度大约和一个DNA核苷酸长度相同!——这终于将摩尔根学派开创的遗传学与刚刚诞生的分子生物学联系到了一起,为“基因”这个经典遗传学中抽象的概念赋予了坚实的物理含义,也让遗传学家们终于能开始接受崭新的分子生物学时代的来临。

 

本泽生前收藏的一件木刻的rII基因精细结构图。 图片来源:Caltech Archives


从基因到行为

 

本泽对各种rII基因突变的细致研究,成为了后来克里克、布伦纳(Sydney Brenner)等人破解DNA表达翻译的“密码子表“的基础。事实上,本泽本人也参与到了破解密码子的工作之中,并做出了重要贡献。

 

但是,这几位分子生物学黄金一代的奠基人逐渐意识到,分子生物学中的真正重要的问题已经所剩不多。促使本泽开始认真思考转行的,是来自他的终身导师德尔布吕克的抱怨。在一次德尔布吕克夫人给本泽夫人的家常信中,德尔布吕克本人插了一句:“多蒂,请叫西摩不要再发这么多论文了如果他现在的论文都能配得上当年的水平,我没日没夜地读也读不过来。”本泽自己也发现对rII基因越来越提不起兴趣。

 

当时,本泽使用了克里克发明的“八卦测试”来寻找下一个研究目标。克里克认为,“你真正感兴趣的问题是你在八卦的问题”。本泽仔细观察了自己与妻子及朋友们平时八卦的话题,发现许多都是关于“基因和行为之间的关系”的。而自从有了两个女儿后,本泽惊奇地发现她们性格迥异,这也让他经常思考,是否是不同的基因导致她们不同的性格。

 

也是在这个时候,本泽读到了第三本改变了他人生轨迹的书:伍德里奇(Dean Wooldridge)所著的《大脑机器》。这本书介绍了加州理工的神经生物学家司佩里(Roger Sperry)关于大脑两个半脑分工的早期工作,让他啧啧称奇。

 

影响了本泽的第三本书——《大脑机器》。 图片来源:Amazon.com

 

于是,本泽在从1965年到1966年的带薪休假年(sabbatical)期间,再次来到加州理工学院访问,到司佩里实验室学习神经科学的研究方法。司佩里实验室使用了一系列动物来研究两个半脑的功能,从金鱼、青蛙、变色龙,到猫、猴子,甚至到后来的人类裂脑患者志愿者(十几年后,司佩里正是因为关于裂脑人的工作获得诺奖)

 

位于加州理工学院一角的丘奇楼和科考夫楼,地上分别有三层楼高。丘奇楼建于五十年代,本泽实验室位于该楼二层,司佩里实验室位于三层,而德尔布吕克的真菌实验室位于该楼地下一层。科考夫楼建于二十年代、是生物系主楼,摩尔根及其弟子传承几代的果蝇实验室在该楼三层,德尔布吕克的噬菌体实验室在科考夫一楼。 图片来源:caltech.edu

 

司佩里实验室的研究对象无一例外都比噬菌体实验周期长得多,因此本泽也有了大把时间四处闲逛。他有时会与另两位分子生物学黄金时代的“革命家”——实验室就在楼下的德尔布吕克和时不时来加州理工“窜访”的沃森——一起在丘奇楼(Church Laboratories)的走廊里谈笑风生、指点江山。但是,有时本泽也会闲逛到走廊静悄悄的另一端——那里是科考夫楼三楼的果蝇实验室。这几间实验室从二十年代开始,先是由遗传学之父摩尔根创建,随后是他的弟子、绘出了果蝇染色体图谱的斯特蒂文特(Alfred Sturtevant)掌舵,现在已经传给了路易斯(Ed Lewis)。然而,在五六十年代分子生物学崛起后,这个遗传学的圣地已经开始显得落寞而萧条。德尔布吕克、沃森和当时很多人相信,分子生物学才是“唯一的生物学”。德尔布吕克甚至会拍着桌子连说三遍:“遗传学已死!”

 

悬挂在原摩尔根果蝇实验室门外的果蝇染色体图谱。 图片来源:作者

 

本泽却出人意料地开始对路易斯每天摆弄的果蝇产生兴趣。这种小飞虫看上去比司佩里的那些动物们要容易操作得多,实验周期也短。一天,他终于决定向路易斯借了一些牛奶瓶、试管和许多果蝇,拿回自己实验室观察。他把果蝇放进试管,然后靠近灯泡,然后发现大多数果蝇都飞向了有灯光的一端。这个现象让他突然有了一个灵感,找到了一把打开基因与行为关系的大门的钥匙。

 

本泽想知道,会不会有某种基因型的果蝇更喜欢光?为此,他设计了一个果蝇“逆流萃取机”:这是两排口对口的试管,形成一整排完全封闭的试管腔。一开始,他将所有果蝇都放在最右侧的试管腔中(图中标记为A),将它们拍到腔底,然后在上方打开灯光,许多果蝇便飞向了上半侧的试管、也有一小部分留在了下半侧。他把上半个试管架向右滑动,这样原本在试管腔A下半侧的果蝇就可以进入试管腔B的上半侧。随后本泽就将两个试管架复位,然后重复之前的操作。经过几个回合,最“喜欢光”的果蝇就会“富集”在最右侧的试管腔,而最“不喜欢光”的果蝇则会在最左侧的试管腔。

 

本泽的果蝇“逆流萃取机”原理图和雷根斯堡大学的Brembslab的复制品。图片来源:Brembs lab, Universität Regensburg


本泽使用诱变剂制备了许多果蝇突变体,然后用这种“逆流萃取机”寻找对光不再敏感的果蝇。他陆续找到了不少不再趋光飞行的果蝇突变体,并让它们成功产生了后代,而他们的后代也稳定地遗传了这种行为。他的博士后堀田凱樹(Youshiki Hotta)在检验后发现,这些基因突变的果蝇或是半盲、或是肌肉出了问题——并没有什么特别令人意外的发现。不过本泽却很兴奋,这证明了用经典的遗传学手段来研究行为学是可行的!

 

1967年,本泽发表了第一篇关于果蝇的“行为突变体”的论文。同一年,他正式转到加州理工学院。在路易斯的全力帮助下,本泽在丘奇楼的二楼组建了自己的果蝇实验室,继续神经遗传学的研究。

 

本泽的母亲听说这个消息后,不能接受家里唯一上过大学的儿子竟然去研究果蝇的脑子。老太太问本泽夫人:“多蒂,西摩怎么去研究果蝇的脑子了?我们是不是应该找人检查一下西摩的脑子?

 

时间,爱情与记忆

 

二十世纪九十年代,普利策奖得主韦纳为本泽写了一本传记体科普畅销书《Time, Love, Memory》。书名概括了本泽在神经遗传学中最引人注目的三项贡献:“时间” ——发现了参与生物钟功能的基因(period)、“爱情” ——发现了参与生殖行为的基因(savoir-faire, fruitless)、“记忆” ——发现了参与学习和记忆功能的基因(rutabaga, dunce)

 

从1967年一直到本泽2007年去世,本泽和他的学生们还发现了许多其他出现在教科书上的影响动物行为基因,包括视觉(nonphototactic, negative phototactic, and eyes absent),运动(sluggish, uncoordinated),压力感受(freaked-out),神经和肌肉功能(photoreceptor degeneration, drop-dead)相关基因,并构造了一系列疾病模型。

 

在这一系列工作中,最著名的是本泽与学生科诺普卡(Ron Konopka)一起发现了第一个生物钟基因。通过精妙的突变筛选,科诺普卡先后发现了三种生物钟异常的果蝇突变体:一种完全没有昼夜节律、一种节律周期变短、一种节律周期变长。然而,当他测量这三个突变位点的图距时,却发现它们都在果蝇X染色体上的同一个位置!也就是说,这三种突变实际上是同一个基因的三种不同突变体。这个生物钟功能的核心基因被命名为周期基因(period),之后被发现在不同物种中都负责生物钟的功能。这之后,杰夫·霍尔、迈克尔·罗斯巴什,以及迈克尔·杨等人纷纷参与生物钟的研究,并做出了获得2017年诺贝尔奖的工作。饶毅老师的“勇气和运气:生物钟的分子研究”详细介绍了这段历史背后的有趣故事。

 

有意思的是,本泽认为自己就是生物钟基因不正常的人。他每天中午才来到丘奇楼,和学生们一起吃午饭。下午他会叫上几个人去位于校园中央的红门咖啡馆(Red Door Cafe)喝咖啡、讨论科学,然后回到实验室,在自己的私人工作间里一直工作到凌晨五六点。

 

如今夜深时的丘奇楼二楼,已经没有当年本泽的“私人工作间”半开的门和灯光。图片来源:作者

 

细推物理须行乐,何为浮名绊此身

 

从晶体管、到分子生物学、再到神经遗传学,本泽一生的科学探索跨度巨大,但又有着说不清的千丝万缕的联系。有一次物理学家费曼(Richard Feynman)带着儿子来本泽实验室,希望能让儿子看看果蝇的大脑。当小家伙专心致志地对着显微镜观察时,本泽在一旁解说道:“这个小小的脑子里有10万个晶体管呢!”或许从他研究神经生物学的第一天起,就一直这样把神经元类比作他熟悉的晶体管。费曼却急忙纠正道:“不不,那些可不是晶体管,那些是神经元。不要把问题过度简化了!” 本泽欣然接受了这个提醒。

 

本泽的导师、朋友中诺奖获得者如云,但他本人却终生与诺奖无缘。这很大程度是因为他一直都在追寻最有意思的研究、每次开创完一个新领域就立即转换方向,把新领域里“低垂的果实”拱手让给学生和竞争对手。当然,他的卓越贡献还是得到了学术共同体的承认和敬仰,他也多次获得不亚于诺奖的荣誉,包括拉斯克奖、盖尔德纳国际奖(两次)、阿尔巴尼医学奖等。但是本泽依然觉得他的母亲对他十分不满——“那些别的奖邻居们都不知道!”


 

本文提到的部分本泽的导师与朋友获得诺贝尔奖的情况,“遍插茱萸少一人”。 图片来源:作者整理

 

1991年,本泽七十大寿时与几位老友相聚。从左至右为本泽、蒙塔尔奇尼(Rita Levi-Montalcini)、路易斯(Ed Lewis)和布伦纳(Sydney Brenner)。本泽之外的三人都或早或迟地在有生之年等到了诺奖委员会的眷顾,而本泽自己却终究没能让母亲挑剔的愿望得以实现。 图片来源:CaltechArchives

 

本泽的探索精神,不只是在科研上,也在对食物的选择上。他的同事和学生都记得他的午餐里各种匪夷所思的异域食物,包括裹了巧克力的蛆、臭鱼等。令学生们印象最为深刻的食物之一是来自中国的“世纪蛋”(century egg),据说是把鸡蛋在地下埋很多年后拿出来,蛋清晶莹剔透,却散发着臭味。本泽勇敢地吃了这颗“世纪蛋”,令学生们十分钦佩。


让本泽的学生们惊愕不已的来自中国的“世纪蛋”(皮蛋)。 图片来源:维基百科

 

本泽发散的科研兴趣也没有止步于神经遗传学。由于妻子多蒂和好友德尔布吕克先后因为癌症离世,他一度投身于癌症生物学。在他的晚年,他也曾对动物的食欲、肥胖和衰老进行了研究。

 

2007年,本泽去世。两年后,《细胞》杂志上的一篇论文报道了节食延长果蝇寿命的一种分子机制,本泽被列为该论文的资深作者。


“物理学,真有趣,但是我不能再继续,

明年我得做一个新领域,

我要一直走在最前沿,

直到我头发斑白、慢慢老去”;

 

遗传学,真有趣,但是我不能再继续,

明年我得做一个新领域,

我要一直走在最前沿,

直到头发斑白、慢慢老去;

 

行为学,真有趣,但是我不能再继续,

明年我得做一个新领域,

我要一直走在最前沿,

直到头发斑白、慢慢老去。”


—— 在一次德尔布吕克生日聚会上老友们写给本泽的歌。本文作者译。


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